검증 카지노

近年来，全球검증 카지노与基因治疗行业高速发展，预计2025年全球검증 카지노与基因治疗市场规模将达到305.4亿美元，发展潜力巨大。日前，智汇生命谷 医健新纪元——2022生命谷产业创新大会召开，邀请到清华大学医学院教授林欣，博雅辑因首席执行官魏东，北京脑科学与类脑研究中心联合主任罗敏敏先生围绕CGT技术探索、产业生态创新等角度进行深入的探究与剖析。

以下为演讲实录：

林欣

검증 카지노免疫疗法的技术平台及应用的现状与挑战

大家知道검증 카지노治疗现在是非常热门的方向，검증 카지노治疗代表性的疗法是CAR-T治疗，原理是从患者自身血液收集T검증 카지노，收集之后对T검증 카지노进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体，这种受体被称为嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR），同时在受体的胞内段加上引起T검증 카지노活化的信号传递区域。CAR是一种蛋白质受体，可使T검증 카지노识别肿瘤검증 카지노表面的特定蛋白质（抗原），表达CAR的T검증 카지노可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤검증 카지노。

1 CAR-T发展历程

CAR-T的发展大概有近三十多年的时间，从1989年最早提出这个概念一直到2017年FDA批准了第一个药，这个药非常神奇，可以治疗B검증 카지노白血病和B검증 카지노淋巴瘤。最震撼的例子是一个7岁小孩B검증 카지노白血病用CAR-T的方法能够治愈，这个病人至今为止还是非常健康地生活。

我们国家去年批了CAR-T治疗，但它的适应症还是非常少。CAR-T批准了，大家都有了很大的想象空间，因为它理论上可以通过对T검증 카지노进行工程改造后靶向任何肿瘤검증 카지노，其中对于血液肿瘤已经获得成功，对于实体瘤也有想象空间。

2 검증 카지노治疗的难点

目前，검증 카지노治疗的难点最重要的是实体瘤的突破，它的治疗还是非常昂贵，在美国要40万美元左右，中国现在是120万元。这个怎么解决？这是我们在座CGT的各位需要考虑的。为什么很贵？因为都是自体的，就是把病人的검증 카지노拿出来，把它装上靶向的所谓识别肿瘤검증 카지노的探头或者GPS也好，然后回输回去，这样就是所谓自体型검증 카지노的局限性和困难。

3 通用型CAR-T

需要怎么解决？提出通用型CAR-T。如果没有通用型抗体的话，从病人的검증 카지노采集到工厂标准化生产是很难的，所以需要尽快解决。大家都在做异体通用型，也就是把健康人的검증 카지노拿过来怎么改造成可以通用的T검증 카지노，这里涉及到自身的검증 카지노会被输入T검증 카지노攻击，可以把T검증 카지노受体敲掉，这样就不会攻击回输给病人的검증 카지노。反过来讲，病人검증 카지노因为是个免疫系统，可以清除输入的검증 카지노，所以任何其他异体검증 카지노进入个体，自己后续都会把它清除掉，所以需要把我们自身的相关抗原给敲掉，这是很重要的开发过程。现在有几种路径，有的是用成熟的T검증 카지노进行编辑，或者是从APIC做出来的검증 카지노进行编辑，这是整个行当要解决的问题。

4 CAR-T如何治疗实体瘤

还有一个问题，CAR-T怎么治疗实体肿瘤呢？会碰到一系列问题，比如CAR-T검증 카지노进入病人机体里以后，怎么到肿瘤的某个位点？它怎么识别肿瘤검증 카지노？第一个靶向血液肿瘤是用B검증 카지노表面的标志物，这样的话可以把所有的白血病검증 카지노的B검증 카지노清除掉，因为B검증 카지노还会再生，所以可以用B검증 카지노相关性抗原作为靶点。但是很多实体肿瘤是没有特异性靶点，肿瘤的识别怎么样改造？CAR-T검증 카지노到了肿瘤微环境的时候会碰到自身肿瘤内部微环境的抑制，还有在肿瘤大环境里怎么能够增殖？这些就是一系列需要解决的问题。

肿瘤검증 카지노特异性的识别，机体对肿瘤검증 카지노识别的正常情况是通过T검증 카지노受体，识别任何突变改变出来的。机体里面肿瘤검증 카지노只要有任何一个突变，突变都会被所谓的HLA或者MHC呈递到검증 카지노表面。T검증 카지노受体可以把任何的突变识别出来，识别出来之后TCR就可以识别MHC呈递的抗原，这个是最好的一个识别自由突变的검증 카지노或者肿瘤검증 카지노。这个方法，如果把T검증 카지노受体克隆出来，这就是所谓TCR-T的方法，TCR-T的方法也可以把T검증 카지노受体克隆出来，装到病人的T검증 카지노里面。所以现在是两类方法，一个是CAR-T，一个是TCR-T。

5 两种方法的结合

过去几年我们在想能不能把这两个方法结合起来？T검증 카지노受体是双链的识别结构，同时有多链结构识别抗原。CAR-T是单链的合成结构，能不能把这两个结构做一个结合？所以把这两个方法的优点结合起来，就做出来了Synthetic TCR and Antigen Receptor，也就是STAR，希望这个分子结构成为CGT行业的明星分子，这是我们的愿景。这个结构有一系列的特点，它跟T검증 카지노受体非常相像，带了很多T검증 카지노受体激活검증 카지노的信号，但它又采用了CAR-T的抗体部分，所以它有一个抗体部分的优势。

这个结构前期做了一系列研究，发现首先是具有T검증 카지노受体的信号和敏感杀伤能力的特点。同时分析검증 카지노里面的基因表达图谱，STAR-T跟TCR-T非常相似。除了这个之外，还因为它是T검증 카지노受体的原件，所以正常情况下不太受自我激活。不像CAR-T，CAR-T是一个合成结构，相对来说通常情况存在自激活的现象，STAR-T没有自激活现象。除此之外，因为它没有自激活，相对来说不是很容易衰竭。同时STAR-T在抗实体肿瘤的时候，临床研究显示它比CAR-T的效果更好。

除此之外，为什么会对实体肿瘤效果更好呢？是因为它对肿瘤的浸润性更好，所以在肿瘤的微环境里面，它比CAR-T的杀伤效果更好，因为它是用T검증 카지노受体原件，所以对抗原的敏感度更高，比CAR-T更高，검증 카지노表面的分子在很低的情况下还能杀灭肿瘤검증 카지노。

6 STAR-T的优点

那么，这个검증 카지노的优点在哪里？第一部分是通过重新设计CAR-T的分子，通过结合T검증 카지노受体和CAR-T结构，做了一个工作，同时可以用抗体的识别能力来结合的特点。怎么应用？现在实体肿瘤里最大的问题是很难有一个真正肿瘤特异性的靶点，肿瘤特异性的靶点，现在用的所有靶点都是所谓的，包括B검증 카지노受体，CD19都是大家广泛采用的都是self antigens TAA。TAA对实体肿瘤来说有一定的风险，比如说为什么不能回输很多CAR-T검증 카지노？因为回输之后，如果靶点稍微高一点的正常검증 카지노，它就会对正常검증 카지노起到负作用。

真正比较好的TSA，那是只有两种情况，一种比如说这个검증 카지노是由病毒感染的，比如说HPV感染，HPV的感染也会造成宫颈癌，这种情况下病毒的靶点可能会是特异性的或者是突变的，属于neoantigens肿瘤新抗原。但是肿瘤新抗原在검증 카지노表面，表面被MHC给呈现出来，所以能够找到T검증 카지노受体识别肿瘤新抗原,那么就可以比较好的杀灭。

MHC呈递到검증 카지노表面的肿瘤新抗原可以找到抗体，抗体就可以去识别它。这个抗体现在有很多应用，包括做ADC或者做CAR-T治疗。CAR-T相对来说不是非常敏感，这是用肿瘤新抗原的抗体来做CAR-T的一个局限性。我们能不能用STAR-T来考虑做结构比较？因为TCR、CAR和STAR之间的结构比较，STAR-T是采用T검증 카지노受体和CAR的优点，所以对于信号来说，TCR和STAR都是一样的。但是对CAR来说，它的抗体和STAR是一样的，所以抗体部分可以有非常高的亲和力。能不能结合CAR和TCR的特点，用STAR来靶向肿瘤新抗原？

7 STAR-T和CAR-T的差别

我们有一系列试验，用TCR原件、STAR原件跟CAR进行比较。STAR对抗原的高敏感性，可能对于识别肿瘤新抗原比CAR好。做的试验首先想做的是最多肿瘤突变的分子就是P53突变，20%的肿瘤大概有P53突变。比如R175H的突变是非常高频的突变，高频突变可以被TCR识别，也可以被抗体识别，我们就把抗体或者TCR装到TCR-T或者STAR-T或者CAR-T上进行比较，这样的话可以直接比较到底用P53突变抗体的CAR-T和STAR-T有什么不同？做了一系列试验发现，在CAR-T的情况下，CAR-T在没有激活的时候就有激活的效应。但是在STAR-T的时候就没有激活，只有碰到下面有特异抗原的时候才有激活。

进一步分析，到底STAR-T和CAR-T比较，功能上有什么差别？这是最重要的，我们做试验的话，做靶点的梯度，到底在什么样的敏感度，紫色的是STAR-T，绿色和蓝色是CAR-T。CAR-T只有在靶点浓度达到10的负8次方的时候才有杀伤。但是STAR-T在10的负10次方的时候就有杀伤。这样就告诉我们，STAR-T敏感度跟CAR-T比至少是10到100倍的差别，这个对治疗非常有用。因为很多肿瘤突变是相对低的，这是为什么免疫系统会让肿瘤逃逸？这样才能更好地进行杀伤。同时比较了不同结构，STAR-T总的来说比CAR-T来得好。

8 Kras突变

下一个问题，除了P53突变，还有什么突变是很重要的？就是Kras突变，大概20%左右的人都有Kras突变，比如说胰腺癌、肺癌、肠癌都是有Kras突变的。有将近80%的胰腺癌是有Kras突变的，30%左右是肺癌有突变，40-50%是肠癌有突变，这个都是高频突变。我们设想能不能找到类似的MHC沉递的抗原抗体，然后把它装在STAR-T上面？所以我们也做了一系列的试验，就是根据Kras可以对MHC沉递出来多肽，我们来寻找抗体，把它做成STAR-T。做了一系列工作，比如说Kras突变可以被沉递出来，同时可以把STAR-T靶向它类似于P53突变的方法。

总的来说，可以用STAR-T对抗原的高敏感度来靶向肿瘤的新抗原突变，然后来做肿瘤的治疗，这个工作还在进行，希望在将来能够解决对于实体肿瘤特异靶向的问题。

魏东：

转化前沿基因编辑技术，打造潜在变革型创新治疗

1 基因编辑的定义与发展历程

基因编辑听起来是比较神秘的词，这个需要记住一个事情，传统的药物一般靶点都是在蛋白质，蛋白质一般是来自于基因。基因记住两个词，一个叫做DNA，这是原始记录的一个点，然后它要转录成一个RNA，最后才成为蛋白质。所以什么叫基因组药物？就是我们要在基因的层面上治疗疾病。

这个时候一定要提到CRISPR，CRISPR是基因编辑爆炸式发展的开端，但是CRISPR仅仅只是基因编辑技术中的一种。在2018年我们看见第一个临床批件被批准，CRISPR的技术做成了产品进入了临床，在今年底就会有第一个BLA在美国或者是欧洲被批准，它用来治疗什么呢？就是用基因编辑的造血干검증 카지노移植治疗地中海贫血病。我们公司博雅辑因在2021年有幸在中国获得了第一个临床批件，也开始了中国的基因编辑的IND和一期临床的先河。

去年我们已经看见在基因编辑疗法上一次性治愈的曙光开始出现。基因编辑最初的Science论文的两个作者，后来在2020年获得了诺贝尔奖，她们的技术也各自创建了公司。CRISPR Therapeutics就是刚才提到的用基因编辑造血干검증 카지노移植的方法来治疗地中海贫血病，Intellia Therapeutics是Jennifer Doudna用基因编辑肝脏技术来治疗ATTR，这两个疗法在去年都向大家展示了完全有可能一次性治愈疾病。

更重要的是，今年不光是我们看见了有可能第一个BLA会被批准，而且今年在的Verve Therapeutics公司开了一个先头，第一次用碱基编辑技术准备治疗 PCSK9 ，进入心血管领域最先是遗传病，但是他们迈出了走向非遗传病最重要的一步。

2 体内与体外

什么叫体外，什么叫体内？基因编辑是个技术，基因编辑不是个产品。什么叫产品？基因编辑如果用来治病，一定是基因编辑一个什么검증 카지노或者一个什么基因，在某一个器官上用来治疗一个疾病。所以基因编辑要进入到검증 카지노内，这时候有两种，一种叫体外疗法，可以把검증 카지노或者器官拿出来编辑了之后再放回去。另外一种是体内疗法，就是必须要把基因编辑系统导进去。下面跟大家分享这两个方面，我们公司在这两方面都有一定的布局。

首先来看体外，什么样的검증 카지노可以拿到体外呢？大家想一想，基本上都可以想得出来，就是血液검증 카지노。除了血液검증 카지노以外，基本上拿出来放不回去。血液검증 카지노有两种，第一种是造血干검증 카지노，血液都是来自于造血干검증 카지노，每几十天，最长的红검증 카지노100天、120天大概就要重新来一次。这时候有些疾病是来自于自己造血干검증 카지노的缺陷，这时候我们可以把患者自己的造血干검증 카지노提出来编辑一个基因之后再放回去，这样完全有可能一次性治愈患者的疾病。

这是刚才提到的CRISPR Therapeutics，他们用来治疗β地中海贫血病，β地中海贫血病就是在合成β链的β基因上有个突变，有了突变之后，这些患者的红검증 카지노就不正常了，怎么治疗呢？他们的方法是把患者的造血干검증 카지노提出来之后，基因编辑一个地方，这样把造血干검증 카지노放回去之后产生红검증 카지노，它里面的胎儿血红蛋白会很高。这样的话就有可能一次性治愈疾病了，是不是这样？

3 基因编辑疗法的安全性

首先来看一下安全性，提到安全性的时候，不得不指出2019年邓宏魁邓博士第一个发表了CRISPR用来编辑造血干검증 카지노的安全性。在这之后有更多的文章，显示出了基因编辑造血干검증 카지노，我们并没有看见基因编辑带来的毒性或者致癌性，这个在CRISPR的45个病人身上证明了这点。但是它的一次性治愈疗效是非常好的，治疗45例患者有42例都可以在不同时间点最后摆脱输血，而且是在12个临床中心。他们的患者主要来自美国和欧洲，部分是中东，这充分显示了这个疗法的潜力。

我们公司在2021年1月第一次获得了中国的第一个基因编辑疗法和造血干검증 카지노产品临床批件。CRISPR用来治疗地中海贫血病或者镰刀贫血病，我们是在全世界第三个被批准的临床批件，仅次于刚才提到的两个诺贝尔奖获得者她们自己创建的公司。

我们在这上面有什么样的创新？首先，在这个上面大家都是用RNP的技术，而我们直接采用了RNA。RNP的技术表明是在体外把蛋白做出来，然后把sgRNA加进去，工艺上比较复杂，至少在2018年在中国基本上没有这方面的工艺。在美国我们当时也考虑过，但是一想还要把这个东西运回来，所以最后决定使用RNA工艺，我们攻破了这个难关。

另外一个，究竟是采取哪个靶点？我们选择了和CRISPR不一样的靶点，这样能够争得我们自己的IP，因为生物科技，如果最初没有自己的重要IP的话，这个产品最后做出来是没有保护的，不可能有差异化发展的。我们在2020年底开展了AAT试验，跟天津血液所合作，治疗了一位患者。这个患者治疗之前是每两周必须输一次血，治疗三个月之后就没有再输血了，一直到现在已经有18个月的数据，他的血红蛋白一直保持在110左右，表明他已经进入了正常范围，我们希望他能够继续保持。

我们的一期临床试验正在开展，我们会入组8个病人，现在已经回输了5例患者，很快会再回输2例患者。有了足够的一期临床数据之后，希望从工艺和临床数据上定下来关键二期临床是怎么设计，让我们开展关键二期临床试验。

刚才提到造血干검증 카지노是一种，另外一种是什么？大家都知道T검증 카지노，T검증 카지노是可以拿出来编辑之后再放回去的，因为这样的话可以改变T검증 카지노。在CAR-T、STAR-T中间可以看见通用型产品逐渐成型，什么是通用型的CAR-T呢？我们不再从病人身上找T검증 카지노了，而是从健康人身上找T검증 카지노，然后把CAR放进去。这时候肯定要面临免疫排斥的问题，我们怎么处理这个问题呢？就用基因编辑的方式，把免疫排斥的分子或者是基因敲掉，这样的话我们自己就可以一个批次生产出来了，供上百个患者使用，不光在质控上，在成本上都有很大突破。

4 进行编辑的对象

我们究竟要编辑什么？首先我们知道免疫排斥是双向的，打进去的검증 카지노会攻击宿主，所以一定要敲掉TCR，这点是共同的。但是另外的靶点是什么？那就是群雄逐鹿。为什么？这时候就是免疫排斥，我们身上有着非常复杂的免疫系统，它对外界来的검증 카지노就是要打击，我们怎么办呢？有些是来编辑B2M，有些是编辑别的。这上面存在差异化成长的空间，因为现在我们谁都不知道谁是最好的。初步的临床数据已经表现出很好的安全性和有效性，我们看这四个在美国的公司，他们的UCART的数据，就会发现一点，我们在这上面已经走出了一个和自体CAR-T不一样的路，因为我们面对的是异体的검증 카지노。所以这上面它的剂量依赖性、时效性，对预处理都有不同的要求。

5 基因编辑的差异化路线

这时候我们看见它的差异化路线已经出来了，比方说预处理上除了杀死肿瘤검증 카지노，促使CAR-T的植入以外，还有非常重要的压制免疫排斥。回输方案上现在可以多次回输，为什么？产品就在那儿，无非是这次来一管，过28天以后是不是可以再来另外一管？我们在UCART上有更大的空间改变T검증 카지노，不光是插一个CAR上去，而且可以敲除不同的검증 카지노，无论是免疫排斥相关的，还是跟T검증 카지노的成长和效力相关的靶点，我们都可以把它敲除掉，用来改变검증 카지노。

我们第一代产品用的是cas9，敲除TCR和B2M，我们在小鼠上已经看见很好的效果。现在这个产品正在AAT临床试验之中，我们也希望明年跟大家有更多的数据可以共享。更重要的是我们自己就开始走到真正差异化的产品上去，第一点我们把cas9改为cas12，为什么？因为在这上面一定要有IP的基因编辑的酶。所以我们在年初的时候就官宣和Arbor Biotechnologies公司获得了cas12的全球授权，现在我们的UCRAT的产品就是CRISPR-cas12。

另外一个，我们究竟是要敲除什么靶点？这上面非常重要的就是我们自己一定要看见有差异化，大家可以看见上边就是我们自己在做的关于T검증 카지노的成长和效力，另外两条线在assay里面，我们用了正常的CAR-T没有再敲掉别的，或者是敲掉了TD1，在长效杀伤试验里面，很快到了240天之后검증 카지노就下去了。但是如果我们拿掉了一个基因X，在同样的情况下검증 카지노可以接着长，为什么？很有可能这个基因敲除之后，就能够让它变得更长效。下面把B2M敲掉之后，它可以防止T검증 카지노的攻击，我们如果再敲掉一个基因X的话，你发现它开始对NK有更强的效果。这些是我们正在找出新的靶点，这些都会引用到下一代产品当中，明年的期待是进入AAT临床。

6 递送工具的变化

除了这两种검증 카지노以外，基本上剩下的全部都要导进体内，这个时候递送工具开始改变，因为刚才검증 카지노上可以用不同的方法，包括电转把基因编辑系统导进去，但是一旦进入人体就需要另外的工具。

国际上的情况，对眼睛的疾病，尤其在视网膜的视锥神经검증 카지노这里，怎么做呢？用AVV把CRISPR装在那里，然后就打到视网膜那儿去，它就可以进入视锥검증 카지노，然后开始编辑。他们在第一个dose level没有看见显著的疗效，在第二个dose level在不同人眼上开始出现了一些变化，但没有展示出来，他们现在正在往第三个dose level。

另外一种方式是什么呢？我用CRISPR把它装在纳米脂质体里，去编造肝脏검증 카지노。他们选择的是hATTR，这个上面可以看到在血清里面的TTR蛋白可以下降50%、80%，甚至90%。如果90%就是一次性治愈。所以他们的数据是非常好。

7 博雅辑因的未来布局

我们自己的布局是什么？没有在CRISPR上布局了。魏文胜教授实验室有一个新的碱基编辑叫Leaper，Leaper是非常巧妙的，可以去编辑一个碱基从A变成G，光是这一个变化，对某些蛋白来说就能产生关键性的作用。大家说起这个事有没有脱靶？我们有一个点可以达到80%的编辑效率，但是旁边有很多封的。这个时候就是科学的力量，经过我们优化之后，右边基本上可以把所有的解决掉，剩下的一个如果不改变氨基酸的序列，我们就不关注了。现在已经在多个in vivo系统上做了验证，在猴子的视网膜上我们自己用AAV，把GFP和我们的Leaper系统挂在上面，然后可以在猴子视网膜上得到相当不错的基因编辑效率，可以达到30%到40%。而且我们还可以把dose再往底下走。更让我们激动的是中枢神经系统，在灵长类上，Leaper 2.0（AAV）在中枢神经系统多个功能区域获得显著编辑效率。

我们自己还有一个非常强大的高通量基因组编辑筛选平台，再加上我们自己的生物信息学布局，一方面我们在跟多个公司研发合作，具体是什么意思？我们可以同时敲掉上千个、上万个基因，来看哪些基因的变化，能够引起变化，这样可以把这样的基因筛选出来，它有可能成为新的靶点，有可能成为新的生物标记物。我们和公司有合作，这一直是我们的发展方向。

右边是我们自己的全新尝试，我们能不能自己用这个做出第二代的靶向疗法？比如针对结直肠癌，可以找出在结直肠癌里面10-15%的病人，他们会对PARP抑制剂是敏感的，我们就是要把这10-15%找出来，最后PARP抑制剂可以在这个上面成功。这个为我们自己开发下一代创新药靶点和精准治疗，把基因编辑作为一个技术来替我们找到一些全新的创新点。

这就是我们自己在基因编辑方面的布局，从造血干검증 카지노，希望的是能够在国际领先、国内第一个进入关键临床试验的基因编辑产品，就是当我们自己把地中海贫血病这个产品往下推进的时候发生，从通用型CAR-T和RNG碱基编辑平台，高通量基因组编辑筛选平台，我们都是在尝试着创新，我们要的是创新，创新肯定有风险，但是当我们看见病人需要这样的创新疗法的时候，这就是我们自己的一个目的。

罗敏敏：

脑科学基础研究到重大脑疾病的CGT产业方案

1 脑科学

我是做脑科学的，说起脑科学大家都觉得比较神秘，我们脑子2斤8两左右，861个神经元，控制我们所有一切的活动，从现在在听报告到哲学，到宗教信仰，到决策、情绪、思维、语言到进食、睡眠、喝水、社会行为都受脑子影响。事实上整个生物医学领域里三分之一可以说自己是做脑科学的，脑科学里头大部分人是在做脑认知原理解析，比如我说话是哪个脑区控制的，体温调节是哪个脑区控制的...

另外，非常关注的是重大脑疾病，今天我会稍微讲一讲这是咋回事。脑疾病大概是很难的课题，过去二十年可以看到主要的药企都纷纷从中枢神经系统药物里头撤退，我下面会讲到这正好是我们非常重大的战略机遇期。

脑科学也经常做一些类脑、脑机接口方面的工作。我们刚在脑中心拿到的重大专项是做脑机接口，但今天不讲这个事。当然还有脑子发育，怎么让小孩子爱学语文，爱做数学。另外做技术开发，今天也会讲讲，技术可以是非常广泛的，基因编辑到电子技术、调控技术都是脑科学技术里非常关注的。

2 脑疾病

今天讲脑疾病，我迅速说一下脑疾病。随着社会的发展，随着癌症的治疗，免疫系统进展，很多疾病都控制的比较好，我们可以预期的是未来10年到30年脑相关疾病对脑相关负担是最重的，世界卫生组织预期的单单抑郁症会在2030年成为全球第一，2050年成为超级大的社会负担。

随便举几个例子，脑中风，中国的数据，每年新发病例250万，这些中风大部分人都是终身残疾。癫痫发病率所谓的“羊癫疯”是千分之七，中国是世界人口大国，癫痫就有900万。帕金森症现有患者200万。别说抑郁症，不同的数据说中国至少有200多万抑郁症病人，其中三分之一属于难治性抑郁，现有药物无法解决。肿瘤大概现在有200万，三分之一是恶性胶质瘤，没有任何治疗办法，一旦判定得了恶性胶质瘤生存期就是12个月左右。老年痴呆，随着老龄化负担会越来越重，中国有600万。精神分裂780万。大家可以看到这些重大精神疾病里，有些比较好的治疗，比如精神分裂或者抑郁症里头三分之二病人；有些是完全没有任何办法，比如老年痴呆，但如果这年头你开发一个老年痴呆的药只要是药监局批的，不管有没有用，都卖得特别好。

当然脑科学领域里我们用各种各样可能办法，包括生物学办法，心理学办法，计算、电子所有办法，这里用的很多的和治疗里头基因治疗方法是非常类似。下面也是我今天会讲到的，怎么表达一个基因？怎么沉默一个基因，怎么调控一个基因精确的在某些검증 카지노里头的表达，都是我们经常要用的。

3 腺相关病毒

往脑子里头递送一个基因，大概在过去15年左右时间发生了重大的变化，以前我研究生的时候，我1999年博士毕业，那时候没有办法可以递一个基因，要不做一个转基因小鼠，要不做一个基因敲除小鼠，那年头随便做一个基因敲除，就发一篇nature。现在突然间，随着腺相关病毒AAV的广泛使用和进展，导致现在任何一个实验室都可以轻松往脑子里任何一个脑区，任何一个特定类型검증 카지노表达或者沉默一个基因。技术的进展因为AAV，因为腺相关病毒，发生了重大突破。

以前领域里头也试过很多其他载体，比如说疱疹病毒、狂犬病毒、伪狂犬病毒、慢病毒，至少从研究的角度来说，那些病毒载体基本上慢慢被淘汰了，在脑科学领域里头用的最广泛的是腺相关病毒。

为什么我们会这么喜欢腺相关病毒？第一是它的安全性很高，它表达基本上不会引起基因突变。另外由于脑类绝大部分검증 카지노都不分裂，AAV进入的검증 카지노就待在那个地方，理论上这个검증 카지노不死就是终身表达，在人脑里头现有数据表明，15年之后这个表达还是非常稳定的。另外，效率总体上对神经검증 카지노是非常好，过去这些年进入AAV2.1到2.10这个进展不断地改进，对神经검증 카지노感染效率现在轻松达到95%以上。另外免疫原性很低，也是我们喜欢的一点。这是实验室里头最近做的图，在随便一个脑区，一个검증 카지노标一个颜色，另一个검증 카지노标另外一个颜色，可以玩的很花。

我的实验室在北生所，最近刚刚上个星期才搬到北京脑中心去，用AAV在中国脑科学里头是用得最早的。刚开始用慢病毒什么的。后来我记得非常清楚冷泉港实验室发了一篇文章，用腺相关病毒感染검증 카지노，当时2008年，印象非常清晰，我特别激动，当即买了机票跑到实验室去，用保温杯提了100微升病毒回来，试了一下觉得效果真好，结果在中国想找公司包，没有一个公司可以包的好，最后我们公司不得不自己招人包AAV病毒。最后有一阵子实验室，估计给中国大概200个实验室提供了免费的AAV病毒载体，当然现在很多公司可以包的很好，只有服务上来了，才可以往前走。

4 AAV载体的应用

利用AAV载体，实验室做了很多稀奇古怪的事，比如说，可以把一群검증 카지노给杀掉，让它变得非常肥胖，我们也可以把肥胖小鼠改改，加一个基因之后让它变得非常瘦，最新结果也可以让抑郁症小鼠转一个基因进入让它变得不抑郁，也可以用通过光遗传学办法，在某个特定脑机表达个基因，让这个小鼠划地为牢，一跑到中间去，给它一个光的刺激，在中间这是个奖赏，就一直待在中间。通过调控奖赏系统，可以让小鼠变得非常爽，也可以变得不爽。也可以控制小鼠的攻击中枢，通过所谓的基因表达的办法，可以严格把一个环路打开来，或者关上，比如发现一个环路跟攻击有关的，每次一打开环路，激活环路，小鼠变得极具攻击行为，开始疯狂吃蟋蟀。事实上只杀，不吃，真的是一个攻击中枢。也可以控制小鼠往前冲，也可以控制小鼠往后退，也可以从一个小鼠进入脑的信号，通过光信号再打到另外小鼠脑区，让两个老鼠行为完全同步，实行所谓的脑与脑交流，比如我脑子通过无线电波控制你的脑子，左边这个小鼠走，另外一个房子小鼠也走起来，左边这个小鼠停，另外一个也停起来。

通过过去二十年间，全球无数的神经生物学实验室对神经环路解析、对基因作用解析，我们真的很清楚，很多行为是如何控制的，也可以控制一个动物体温让它上升或者下降，也可以控制它的情绪，让它愉悦或者痛苦，还可以控制它的进食和决策。

5 开发“新基因”

事实上这些结果，我一直觉得做基础研究离临床很远，但是事实上进展我下面会讲到，突然间机会就来了，允许我们把过去二十年间所获得的进展推广到临床。不仅可以利用现有AAV载体，也可以开发新基因，最近实验室发现有一个对光超级敏感的基因，原来用别人基因做光遗传学，发现自己的载体是别人的领域里头主流光敏感基因，对光敏感提高100到1000倍，这样黑暗房子里头微弱光就可以激活。

我们知道，园区里有不少人在做视网膜视觉，用腺相关病毒做基因治疗，治疗视网膜疾病超级好，因为它眼球首先空间很小，只要一点点AAV就行，另外也不会产生炎症反应。医生只要找对基因，15分钟给你打完一只眼睛，但是现有很多治疗视觉方法，这个小孩刚开始还可以看到，慢慢周围感觉不到光了，感觉的范围越来越小，去医生一看，你得RP，这是追视感慢慢死了，赶紧补一个基因让검증 카지노慢点死，最终都会失明。

我们的想法是，能不能已经失明的人补上对光感受的基因，补到后一级검증 카지노里头让它也恢复视觉，这也就是最近包括金赛好几个公司做得比较火的所谓补一个基因的做法。举一个例子，左边是正常鼠，我们给它眼睛照一束光之后瞳孔反射慢慢变小，中间是失明鼠，照射光没有瞳孔反射，或者很小，我们把基因补回去完全可以恢复瞳孔反射。左边和右边都有瞳孔变小的，中间是没有瞳孔，所以很多事情变得有了新的工具之后，可以补一个新基因回去。

另外，我刚才听到博雅CEO讲到很多免疫系统，我们今天报告里头很多免疫治疗，CAR-T、CKA，大家喜欢用慢病毒，确实它有效，但是在审批的时候，因为安全慢病毒安全性往往会受到很多阻碍。可惜，虽然AAV这么好，但是治疗有效的免疫검증 카지노AAV进不去，怎么让它进到进不去的但我们经常喜欢用的免疫검증 카지노里头去，有一个定向进化办法，我们文章刚刚发表在Natrue methods上，你可以随机产生一个巨大无比的库，别去想，别去猜，我们经常犯错误就觉得自己很聪明，猜一猜那个地方补几个氨基酸就行，我们猜了好多年不行，后来发现别猜了。你做一个巨大无比的库，随机撒到검증 카지노里头去，看哪些变种可以在검증 카지노里待着，把它负极了，再来一趟，再来一趟，几趟下来定向进化可以找到即便原有的血清型无效的，但是现在对검증 카지노有效的基因。

6 小胶质검증 카지노

我们知道脑子里头除了神经검증 카지노，还有免疫검증 카지노叫小胶质검증 카지노，小胶质검증 카지노超级重要，所有的疾病，老年痴呆、抑郁症各种各样你能想到的疾病，小胶质검증 카지노都参与其中，可惜没有一种AAV可以进到小胶质검증 카지노。

我们实验室的林瑞他最近在北生所做PI，非常好，我正好到脑中心，他就把我北生所的实验室给占了，就找到了对小胶质검증 카지노超级有效的AAV，原来基本上所有的血清型都无效，现在出来了一个超级有效的，最近版MOI是10的4次方，比现有论文发表的发表提高了10倍。有啥用，我们可以对小胶质검증 카지노做各种各样基因编辑。其中我们实验室正在做的一件事情，有看到初步结果，我们知道脑胶质瘤、恶性胶质瘤是无药可治的，估计在座很多人都认识某个人，非常年轻，因为恶性胶质瘤去世，它确实到现在，也没有有效疗法，医生做手术做不做，他会告诉你，如果得了恶性胶质瘤，做不做没什么区别。

既然脑子里头小胶质瘤검증 카지노会杀肿瘤검증 카지노，只是你认识它，告诉肿瘤검증 카지노你得杀掉，就可以加一个所谓的CAR-T的CAR，现在不叫CAR-T，CAR-mini，把这个CAR识别肿瘤검증 카지노，表达到小胶质검증 카지노里头去，确实在动物上也看到不错的效果。

确实，过去十年间，可能不到十年，脑子和眼睛基因治疗取得了非常重大的进展。我刚才说到FDA首批AAV药物，AAV-RP65，中国也有类似的版本。因为免疫源性很低，另外很多疾病，特别适合补一个外源基因或者补一个正常基因，现在的AAV很好可以实现。而且跟全身注射不一样，我们知道治疗肌肉萎缩现在要240万美元，用AAV治疗。不奇怪，全身肌肉都打AAV，得多少AAV进去，但是打脑子、打眼睛0.1毫升就够了，花不了多少钱，所以成本也很低。

7 AAV(AADC)

当然在脑疾病里，非常重大的进展就是最近FDA批了一个AAV（AADC）这个药，是表达AADC这个基因，用于治疗帕金森症。它是怎么回事？原理很简单，脑子里头负责调控运动的검증 카지노叫多巴胺검증 카지노，到了一定年龄了，80岁以上，50%的人多巴胺검증 카지노都死了一批了，非常不幸死亡的很多，手开始颤抖，肌肉开始僵硬，找医生，医生说你的多巴胺검증 카지노死掉了百分之七八十了。我给你补一个Levodopa，用剩余百分之二三十的검증 카지노把Levodopa转化为多巴胺，效果不错。可惜让顺向的多巴胺系统接着努力的后果，검증 카지노死的更快，所以两三年之内基本上大部分的病人的Levodopa剂量越来越高，最后就失效。现在治疗帕金森一个简单办法，不是简单，也很昂贵几十万，所谓的脑起搏器，刺激一下某个特定脑区。

另外一个办法，你多巴胺검증 카지노死了，是不是可以把旁边的검증 카지노也可以变成让它释放多巴胺呢，这多简单。你也不用在脑子埋一个电极，过几年失效了，把电极拔了，再放另外一个电极，还得经常充电，那个手术也很昂贵，也比较麻烦。这是最近FDA批准的药，它把AAV（AADC）这个药每天打一毫升，接着还得吃Levodopa，1998年疗法就提出来了，2004年第一次做临床。

我们一定要好好学习一下这个药，为了获批填了多少坑，我们可以学习怎么绕过去，但是这个药一旦获批，第一支证明了FDA批准认可了往脑子里打AAV是安全的。为了获取AAV（AADC），刚开始的要求极为严格，经常打了一批几百个病人等三年，看他的安全性等等。

另外说到一点，这个药本身当年的设计，因为历史原因不是很完美的，如果要用现在眼光看这个药物就得换，但是当时用了简单的CMV，不管什么검증 카지노都会被感染。一旦获批之后，全球未来十年、二十年，我们在神经环路里获得的知识都可以用。我的实验室治疗抑郁症都可以治疗几百回了，你说吃减肥药不管用，副作用特大，在我们手里调控一个人体重很简单，只要有环路可以控制。

另外是眼科疾病，第一个IP65在2017年FDA获批，现在国内也有一个版本，过去一两年间就有无数的药物进到临床，或者是进入获批程序。中国用AAV进入临床的最近这两年眼科疾病也非常多。

刚才说到了由于中枢神经系统疾病，尤其是小分子药物开发或者是抗体药物开发，单单老年痴呆失败了不知道多少，砸了上千亿上万亿美元钱进去，到现在为止没有一个成功药物，导致很多大药厂非常绝望，慢慢不断地从中枢神经系统药物里头退出来，但是由于基因治疗的批准，这个领域里头有非常多的希望。

我们也是因为最近看到了这些机会，包括实验室过去十多年技术积累，注册了主攻脑疾病领域的用AAV来做治疗的公司，公司叫健达九州，公司也是3月份才注册，现在还在融资过程之中。我自己属于比较喜欢做小生意的人，从小到大经常卖点小东西，也开了好几个公司，以前都是开仪器公司，第一次开生物技术公司。非常激动，突然间有这么多机会。自从做了脑中心主任这个位置之后，领导都说发文章、申请专利，领导说发个文章几页纸有啥用，把你派到医院学习，我也经常往天坛医院、宣武医院跑，其实体会非常深刻。我觉得每一个科学家都应该派到医院实习几个月，看到了很多疾病，从我们角度看治疗可以完全不一样。

举一个例子，我在宣武医院看他们做癫痫。有个小孩子14岁癫痫，最后没有别的办法，确定癫痫灶把脑区挖掉。如果在运动皮层、语言中枢，挖掉的话，这个孩子就终身偏瘫，或者终身失语。在我们看来为什么要挖掉这个脑子，把这个脑子打一个化学遗传学探针，要发作的时候抑制一下，实在不行无效了再把脑子挖掉。这种所谓的超级重要的，在很多做基础科研的人的角度出发，看这个问题很简单。非常好的一点是宣武的领导，我给他们建议，觉得很激动，马上行动开始做这个方案。

8 启示与未来发展

总结一点，最近FDA批准的几个AAV的药物，对于整个脑疾病治疗会有超级重大挑战和机会。十年以后再看今天的话，你会意识到这像洪水一样来临的机会，我们需要把握战略机会期。

另外现有的治疗，一个医生如果用新疗法，他习惯把脑子切掉，你说用基因治疗，他可能不习惯，基因治疗其实好简单，去高级的三甲医院，就是拿个机器人自动定位到脑，接进去（微创手术），15分钟就把药打完了。但是他习惯旧的疗法。新的疗法获批比较困难。另外即便获批了最终要进入指南，要医生推荐还是个时间问题。所以怎么挑选疾病，这个疾病现有药物疗法无效，比如说脑瘤，恶性胶质瘤，或者是癫痫，或者是老年痴呆、帕金森，这些疾病可能是首先需要考虑的。

另外技术路线，从我们角度来说，技术路线很简单，我坐在实验室随便拍个脑袋就能出一个技术路线，这个脑区治这个病，那个脑区治那个病。但从技术路线到临床成为一个有效药物，关键在于药物是不是真的有效。

我非常担心的一点，进入这个时期之后，有些人做过度宣传，或者做事不够谨慎，只要有一两个失败的例子，就会把这个领域引入非常坏的状态。且别说是最近做基因治疗肌肉萎缩的，之前俄罗斯一个医生给小孩子打过多的AAV，又没有打可的松，最后孩子去世了，因为这个基因在肝脏검증 카지노累积，产生了极为恶劣的影响。

我们在脑疾病里头也得小心，中国一个比较典型的例子：瘾君子，有些人吸毒，家人没办法了，送去戒毒没有用，把脑区损坏了就不吸毒了，这是非常典型的恶劣方案。最终这些人不吸毒了，他对生活所有东西失去兴趣了，一天就像傻子一样，他们家属说如果早知道，我希望他吸毒，至少还像个人。所以安全性到底导到哪个脑区去、导到哪个검증 카지노类型去、用什么검증 카지노导、剂量是多少、动物实验是怎么回事，要非常严格做这个事情。

另外，这是一个战略机会期。随着最近MI疫苗给我们很大启示。如果AAV整个管线跑通了，从想法到动物实验，一旦有一个好的动物实验结果，到IND进入一期临床，应该一年就可以解决，这是整个领域需要合作推动的，怎么迅速把一个管线，从动物实验结果推进到临床一期。要完成这个事需要非常完整的产业链，包括上下游CDMO，CRO临床试验等等。我非常高兴园区已经有很多企业，健达跟荷塘合作，利用他们CDMO的服务，有更多服务进来，会对整个产业推动非常快。

9 产业特点与监管

在座有些是投资人，当然我在融资过程之中也跟各种各样投资人大概见了几十个了，我的体会，每个行业当然都有自己的特点，生物医药当然和我原来做仪器很不一样，生物医药内部，或者基因治疗跟其他的也有不同的特点，跟你换一个剂型，做一个小分子，甚至做一个抗体药物要求都是很不一样的，所以投资人要理解这个产业特点，风控和回报平衡要调整好。经常有人会问，你要不要建一个很大的生产线，我告诉他说，其实很多时候一个中试，50升的一个生产线，就可以注射10万只眼睛了。你如果说非得建一个很大生产线，它不是说一个小分子药物，比如新冠药、抗体药要建巨大无比的工厂。反过来很多基因治疗治疗的病就是几十万人，或者上百万人，如果能够治疗一百万人，这辈子就值了，所以不同的产业需求还是要了解清楚。

另外，今天上午监管部门也给我们做过很好的报告，监管这个领域在初创期它有要求不要紧，问题是要求要明确。无论是工艺流程、毒理、有效性、临床样本数都需要一个明确的要求。我知道有些特殊基因突变脑疾病，全中国可能就一千人到一万人，你非让他做1000个病人临床，这永远都是不合理的。

另外，刚才我碰到宣武的一位同事，医药界需要创新，我知道医生总体来说根据大家的训练，虽然我说了有的中国医生直接把腹股沟给切了，但总体上来说医生是非常保守的，他习惯于自己经常做的疗法。医生也需要勇气，在保证安全基础之上充分利用IIT这个机会，以及利用园区研究型医院开展这个研究。

总体生态是非常重要的，我也非常高兴有这么一个联盟，是很好的生态圈，有科研、初创公司，有成熟公司，有CDMO、有CRO。产业界经常有人说谁跟你竞争，我说不是的，虽然我是初创公司比较弱势，但从我的角度，同行多是好事，因为可以一起把领域里头很多需求给解决了，推动事情往前走。我也期待园区在CGT这个领域有更多人加入进来，各个产业链各个部门加入进来一起推动中国，尤其北京CGT产业向前发展。

专家们从CGT行业的技术创新层面的分享为专业企业与投资人指点迷津。검증 카지노与基因治疗产业作为迅猛发展的行业，需要领域内的大家共同努力，一起铸就中国CGT行业发展新篇章。